O que este artigo responde

Um certificado de análise (COA, ou laudo) costuma ser aberto para conferir um único número: a concentração de canabidiol (CBD). É a parte menos informativa do documento. Este artigo percorre o laudo linha por linha, do lote ao painel de terpenos, e termina no que os estudos encontraram ao comparar rótulo e conteúdo. No fim, o que o prescritor passa a olhar, perguntar e anotar.

Cabeçalho: lote, método e o que foi medido

Um laudo completo carrega o painel de canabinoides (formas neutras e ácidas), o painel de terpenos quando testado, o painel de contaminantes (agrotóxicos, metais pesados, solventes residuais, microbiologia), o delta-9-tetraidrocanabinol (THC) lido contra o limiar legal que se aplica, e os identificadores de laboratório, método, data e lote.

O número do lote no laudo precisa ser o mesmo do frasco. A razão é botânica: o teor de canabinoides varia muito dentro de uma mesma planta, e valores altos medidos em amostras pequenas muitas vezes não representam a planta de onde saíram ¹. Há uma prática de mercado que não é evasão: um laboratório com alta repetibilidade entre lotes pode emitir o painel de canabinoides por produto e só os contaminantes lote a lote. Importa saber qual painel é qual.

A lista do que foi medido define o sentido de "testado". No estudo de rotulagem de Bonn-Miller e colegas (2017), o laboratório quantificou seis canabinoides, por cromatografia líquida em triplicata, e nenhum terpeno: CBD, ácido canabidiólico (CBDA), canabigerol (CBG), canabinol (CBN), THC e ácido tetraidrocanabinólico (THCA) ². Zandkarimi e colegas (2023) registram que o painel padrão da Califórnia não testa o ácido canabinólico (CBNA), vários sesquiterpenos nem derivados do THCA ³. Um laudo "limpo" nada diz sobre o que ficou fora do painel.

Limite de quantificação: "não detectado" não é zero

Abaixo do limite de quantificação (LOQ), o laboratório não informa número; informa que não conseguiu medir. O laudo precisa trazer esse limite, que muda de laboratório para laboratório (no estudo de Bonn-Miller, até 0,3170% em peso ²). Um resultado "<LOQ" só se lê sabendo o valor do LOQ e, contra um limiar regulatório, só prova conformidade se o LOQ for mais baixo que o limiar.

O caso típico é o THC em produto de CBD. Plantas com predomínio de CBDA carregam 4 a 5% de THCA na fração de canabinoides, então algum THC é esperado num cultivar de CBD ⁴; "sem THC" é resultado de processo, não da planta. Nenhuma amostra de THCA é completamente livre de THC ⁵. Uma linha de THC num produto de CBD não é anomalia; é a planta. O que ela diz é quanto, e com que limite.

Formas ácidas, THC total e o que o calor faz

A planta produz canabinoides na forma ácida (THCA, CBDA, ácido canabigerólico ou CBGA, ácido canabicromênico ou CBCA); calor, luz e tempo convertem essas formas nas neutras ⁵. Dos bem mais de 130 compostos do tipo canabinoide descritos, só THCA, CBDA, CBCA, o ácido tetraidrocanabivarínico (THCVA) e seus produtos de degradação aparecem em quantidade majoritária; o resto é traço ⁶.

A linha de "THC total" soma o THC já formado e o THCA que vira THC com o calor. As duas linhas separadas são a fotografia de um dia: depois de um ano em temperatura ambiente, metade do THCA já se converteu em THC, e em 47 semanas o THC caiu 7% a 5 °C no escuro, 13% a 20 °C e 36% com luz ⁷. A data do laudo é dado analítico: ele descreve o lote no dia em que foi analisado.

As formas ácidas também contam uma história de processo. Na prática de leitura da OG, CBDA e CBGA presentes no painel são compatíveis com a descarboxilação incompleta de um extrato real da planta; uma mistura reconstruída a partir de isolados não costuma mostrá-las, salvo se adicionadas de propósito. O que o CBDA faz no organismo segue pouco estudado: atividade própria em roedores e in vitro, nenhum ensaio clínico ⁸.

CBN: o relógio dentro do frasco

A planta não sintetiza CBN. Ele se forma pela degradação do THC exposto a luz, oxigênio e calor, e a razão entre CBN e THC serve para estimar a idade do material ⁹. Num laudo, a linha de CBN se lê como tempo e exposição, não como ingrediente.

A oxidação pode vir de etapas diferentes: em Zandkarimi, amostras cultivadas indoor tiveram mais CBN e CBNA que clones da mesma genética cultivados ao sol, o que os autores ligam a cultivo, cura e embalagem (três amostras por grupo, dois cultivares, produtores diferentes) ³. E havia mais de duas ordens de grandeza a mais de CBNA do que de CBN, e o CBNA não entra no painel padrão ³. Um CBN "não detectado" pode conviver com CBNA não medido.

O efeito clínico do CBN segue pouco estudado: até 2021 nenhum estudo em humanos tinha medido sono com instrumento validado ¹⁰. Dos ensaios que vieram depois, os dois pagos por empresas do setor mostraram sinais pequenos em desfechos relatados pelos participantes ¹¹, e o único com polissonografia em pessoas com insônia diagnosticada não encontrou efeito no desfecho principal ¹⁶. O artigo 2 desta série detalha os três.

Terpenos: o painel que diz de onde o extrato veio, não o que ele faz

Com painel de terpenos, a primeira leitura, na prática da OG, é a completude. Um extrato de planta inteira costuma mostrar uma faixa: beta-mirceno, beta-cariofileno, alfa-pineno, limoneno, alfa-humuleno. Um único terpeno isolado, sobretudo um de uso cosmético como o alfa-bisabolol, aponta para uma base sem terpenos ou para um terpeno adicionado como ingrediente. Nenhum sinal fecha o caso sozinho.

Isso não é um juízo sobre o produto. Um perfil reconstruído a partir de isolados é um caminho válido, com força em desenho sob medida e repetibilidade; a matriz preservada tem força em continuidade fitoquímica e depende de uma cadeia inteira compatível. Nenhum dos dois é melhor que o outro; cada um é a ferramenta certa para um objetivo, e o laudo só precisa deixar legível qual está no frasco. A OG escolheu a matriz preservada para os casos em que o problema pede leitura de conjunto; o laudo não a cria, apenas mostra se ela sobreviveu.

A segunda leitura é o que o laudo da flor não diz sobre o óleo. Numa única amostra de cultivo indoor, flores frescas secas ao ar perderam 31% do óleo volátil em uma semana e 55,2% após três meses em saco de papel; os monoterpenos caíram de 92,5% para 62% do óleo, e os sesquiterpenos subiram de 6,8% para 35,6% ¹². O laudo de terpenos da flor é evidência de identidade da cultivar, não do aroma do extrato final.

Em humanos, o único efeito inquestionável dos terpenos, o único confirmado em humanos, é o aroma ¹³. A ação direta dos terpenos mais comuns nos receptores canabinoides CB1 e CB2 está no estado testado e não confirmado: dois ensaios in vitro não a detectaram ¹⁴. Outros mecanismos seguem pouco estudados.

Rótulo e frasco: o que os estudos encontraram, e o que não explicam

Bonn-Miller e colegas compraram online, em 2016, 84 produtos de CBD de 31 empresas. Pelo critério de 10% da Farmacopeia americana para fitoterápicos, 31% estavam dentro da faixa do rótulo; 42,9% tinham mais CBD do que o rótulo dizia e 26,2% tinham menos. THC apareceu em 18 dos 84 (21%), até 6,43 mg/mL. O óleo foi o formato mais preciso (45% corretos) e o líquido de vaporização o pior (12,5%) ².

O que o estudo não diz é por quê: é uma amostra online de um país e de um ano, os autores declararam honorários de empresas do setor, e o texto não investigou a origem das divergências ². Os mecanismos pelos quais rótulo e frasco se afastam sem mentira já apareceram aqui: o THC se perde na guarda, o THCA se converte, um produto de CBD carrega THC da própria planta, e um laudo tem data. Ligar esses mecanismos aos resultados de Bonn-Miller é inferência, não achado do estudo.

No Brasil, Clemente e colegas (2025) analisaram, pela informação pública dos fabricantes, os 542 produtos da lista de importação da Nota Técnica 57/2023 da Anvisa. Para 489 (90,0%) não foi possível localizar certificado de análise; em 375 (69,2%) a informação pública não trazia as concentrações de CBD e THC; 63 (11,5%) tinham no rótulo ou na embalagem elementos não permitidos pela RDC 327, na maioria alegação de sabor ¹⁵. Os autores ressalvam que informação não encontrada não é informação inexistente ¹⁵. O achado é de acesso, não de conteúdo. Para o prescritor, vira uma pergunta, não um veredito.

O que isso muda na prescrição

Pedir o laudo do lote que está no frasco, conferindo lote e data nos dois documentos.

Ler THC total, não só THC, e ler o limite de quantificação antes de aceitar um "não detectado".

Perguntar o que o painel mediu (quais canabinoides, terpenos, contaminantes) antes de chamar o laudo de completo.

Em produto de CBD, esperar alguma linha de THC; a ausência completa tem um passo de processo por trás.

Ler CBN e formas ácidas como idade e processo, e o laudo de terpenos da flor como identidade da cultivar, não como descrição do óleo.

Anotar lote e data do laudo no prontuário junto com o produto, para comparar lotes no acompanhamento. Quando o laudo não está público, pedir ao fabricante ou ao importador: ausência pública não é ausência.

Conteúdo educativo para profissionais de saúde. Não substitui avaliação clínica.

O que este artigo responde

Quase todo laudo de canabinoides traz uma linha de CBN, e quase ninguém a lê. Este artigo explica de onde o CBN vem (não é da planta), que velocidade esse relógio tem, com os poucos números de guarda que existem, e como ler a razão CBN/THC ao lado dos outros sinais do laudo. Fecha com o que a evidência clínica de CBN para sono mostra até agora e com o que muda no que o prescritor olha e pergunta.

A planta faz ácidos; o CBN vem depois

A cannabis sintetiza seus canabinoides na forma ácida. O ácido canabigerólico (CBGA) vem primeiro, e dele a planta faz o ácido tetra-hidrocanabinólico (THCA), o ácido canabidiólico (CBDA) e o ácido canabicromênico (CBCA) ¹. Os menores seguem a mesma lógica: canabigerol (CBG), canabicromeno (CBC) e canabidivarina (CBDV) nascem em forma ácida, em pequenas quantidades, e calor, luz e tempo os convertem na forma neutra ¹.

O CBN é a exceção. Walsh e colegas (2021) escrevem que o CBN não é sintetizado na planta, e sim derivado da degradação do THC por luz e calor ao longo do tempo ¹. Corroon (2021) diz o mesmo de outro ângulo: ao contrário dos demais fitocanabinoides, o CBN não é biossintetizado em forma ácida, e sua concentração sobe à medida que o THC fica exposto a luz, oxigênio e calor ². Para Crippa e colegas (2023), o CBN é "produto da degradação do THC na planta, quando há exposição excessiva a luz, oxigênio e calor" ³.

É química estabelecida, não hipótese em teste. Grotenhermen e Russo (2002) já tratavam o CBN como artefato de oxidação do THC e registravam que a razão CBN/THC serve para estimar a idade do material ⁴. O processo não é exclusivo do THC: luz ultravioleta e oxigênio degradam THC em CBN, canabidiol (CBD) em canabielsoína (CBE) e CBC em canabiciclol (CBL) ⁵.

O exemplo mais longo desse relógio está na arqueologia: nas inflorescências de 2.700 anos encontradas em Yanghai, na China, o canabinoide dominante era o CBN ⁶.

Que velocidade tem esse relógio

Os números de guarda que a Biblioteca sustenta vêm de dois estudos antigos citados por Grotenhermen e Russo (2002): Brenneisen 1984 para a descarboxilação e a conversão do THCA, Fairbairn 1976 para a perda de THC em 47 semanas. Fonte secundária, material de outra época, ordem de grandeza e não tabela de validade ⁴. Com essa ressalva:

• Depois de um ano em temperatura ambiente, metade do THCA já tinha virado THC ⁴.
• Em 47 semanas, o THC caiu 7% a 5 °C no escuro, 13% a 20 °C e 36% com exposição à luz ⁴.
• A descarboxilação deliberada tem um ótimo de 5 minutos a 200 a 210 °C ⁴.

Duas lições. A luz foi o fator que mais acelerou a perda de THC; a temperatura veio depois. E há dois relógios correndo no frasco: um converte THCA em THC, e o THC ativo sobe sem ninguém mexer na formulação; o outro converte THC em CBN, e o THC cai. Um laudo lido meses depois da emissão descreve o frasco daquela data, não o de hoje.

Como ler a linha do CBN ao lado das outras

A regra prática é direta: CBN alto num extrato indica material envelhecido, e a razão CBN/THC é a forma de estimar essa idade ^{1, 2, 3, 4}. Mas nenhum sinal fecha a leitura sozinho; na prática de leitura da OG, o laudo se lê como padrão.

• CBE presente: produto de degradação do CBD, sinal de extrato envelhecido ou muito processado, um ponto a mais no mesmo padrão ⁵.
• Formas ácidas (CBDA, CBGA) presentes: sinal de autenticidade, coerente com a descarboxilação incompleta de um extrato real; uma mistura reconstruída a partir de isolados não costuma mostrá-las.
• Razões limpas demais entre canabinoides, com números redondos, sugerem mistura formulada, não extrato de planta.

Três cautelas. A primeira: o relógio começa antes da extração. Em Zandkarimi e colegas (2023), clones da mesma genética cultivados indoor tiveram mais CBN e ácido canabinólico (CBNA) do que os cultivados ao ar livre, o que os autores ligam a oxidação durante cultivo, cura e embalagem; os grupos vieram de produtores diferentes, sem controle de cura e embalagem ⁷. CBN alto pode falar da flor que entrou no processo, não só do tempo de prateleira do óleo.

A segunda: o painel tem limites. No mesmo estudo havia mais de duas ordens de grandeza a mais de CBNA do que de CBN, e o laudo padrão da Califórnia não testa CBNA, de modo que o CBN disponível depois do aquecimento pode ser maior do que o laudo mostra ⁷.

A terceira: um produto com CBN declarado no rótulo é outro caso. Ali o CBN foi formulado de propósito, e o laudo precisa mostrar se a quantidade bate com o rótulo. O relógio se aplica ao CBN que aparece sem anúncio, num extrato apresentado como CBD ou como THC.

Por fim, só um laudo por lote, com data, descreve o frasco na mão do paciente: o teor de canabinoides varia muito dentro da mesma planta, e valores altos em amostras pequenas muitas vezes não representam a planta de onde vieram ⁵.

CBN e sono: o que a evidência clínica mostra

O CBN nasce da degradação, mas tem farmacologia própria: agonista parcial de CB1 com afinidade cerca de dez vezes menor que a do THC (Ki de 211,2 nM contra 21 nM) ², ativo também em canais TRP ¹. Tudo medido em célula; em humanos, pouco estudado. Grotenhermen e Russo (2002) o chamam de muito fracamente psicotrópico ⁴, e nos estudos antigos CBN sozinho por via oral, mesmo em centenas de miligramas, não produziu efeito psicoativo na maioria dos casos ². Efeito tipo THC: testado e não confirmado.

Corroon (2021) perguntou se havia evidência clínica suficiente para alegações de sono com CBN. Encontrou oito estudos em humanos, todos de 1973 a 1987, com amostras pequenas, e nenhum deles mediu sono com questionário validado ou polissonografia ². O único que registrou sonolência (Karniol 1975, cinco voluntários) viu o efeito em combinações de CBN com THC; CBN sozinho não diferiu do placebo ². Conclusão do autor: evidência publicada insuficiente, sem descartar que o efeito ainda não tenha sido testado num desenho adequado; ele pede ensaios com polissonografia e doses bem acima dos 5 mg típicos dos produtos de mercado ².

Kolobaric e colegas (2024) responderam a parte do pedido: ensaio randomizado, duplo-cego, com 1.020 adultos analisados em cinco braços (CBN isolado em 25, 50 e 100 mg, melatonina 4 mg e placebo), uma cápsula antes de dormir por quatro semanas, em pessoas que queriam dormir melhor, sem exigência de diagnóstico de insônia ⁸. O desfecho primário foi o questionário PROMIS de distúrbio do sono, respondido online, sem polissonografia nem actigrafia ⁸. Todos os braços ativos melhoraram mais que o placebo na taxa de mudança do escore (p entre 0,018 e 0,030), e o CBN não diferiu da melatonina em nenhuma dose ⁸. Na proporção de pessoas com melhora clinicamente importante, porém, nenhum braço ativo diferiu do placebo, que chegou a 42,2% ⁸. Não houve dose-resposta aparente; cerca de 26% dos participantes saíram da análise por não responder a nenhum seguimento; o estudo foi financiado pela Floraworks, fabricante do produto, e conduzido por empresa contratada, da qual seis dos oito autores eram empregados ⁸. Um segundo ensaio, de Bonn-Miller e colegas (n = 293, 20 mg de CBN em gomas, sete noites, sono anotado em diário), não encontrou efeito no desfecho primário de qualidade do sono; o CBN sozinho reduziu em cerca de meio despertar por noite o número de despertares relatados, e somar CBD, em três doses, não trouxe ganho em nenhum desfecho ⁹. O ensaio foi financiado pela Canopy Growth, e oito dos nove autores eram empregados da empresa ⁹.

Em 2026 saiu o primeiro ensaio de CBN isolado medido por polissonografia em pessoas com insônia diagnosticada: 20 adultos, cada um passando uma noite com 30 mg, uma com 300 mg e uma com placebo, financiado por um centro de pesquisa mantido por filantropia ¹⁰. O desfecho principal, o tempo acordado depois de adormecer, não mudou com nenhuma dose. Só a dose de 300 mg, dez vezes a dos produtos comuns, encurtou em 7 minutos o tempo para adormecer e melhorou a qualidade de sono relatada; com 30 mg, nada mudou. Os autores pedem alerta para o dia seguinte com doses altas, sobretudo ao dirigir ¹⁰.

Estado da evidência para CBN e sono: testado e não confirmado. No único ensaio com polissonografia em insônia diagnosticada, o desfecho principal foi nulo ¹⁰; nos dois ensaios pagos por empresas do setor, sinais pequenos em desfechos autorrelatados, com o placebo igualando os braços ativos no critério de melhora clinicamente importante ⁸ e com o desfecho primário nulo ⁹. A OG tem interesse comercial nesse tema, porque há CBN em formulações com que trabalha, e por isso registra a evidência como ela está, em vez de repetir a frase de marketing de que o CBN seria clinicamente validado.

Nota de leitura: o capítulo 2 de Crippa e colegas (2023) atribui ao CBN um "potente efeito indutor de sono" citando Corroon, que conclui o contrário; os capítulos 13 e 29 do mesmo livro atribuem o efeito ao THC e tratam o CBN isolado como quase inativo em humanos ³.

O que isso muda na prescrição

• Ler a linha do CBN e a razão CBN/THC em todo laudo, e tratar CBN alto num extrato de CBD ou de THC como pergunta: idade do material, exposição à luz, cura e embalagem da flor de origem.
• Pedir o laudo do lote, com data, e comparar a data da análise com a de fabricação e a validade; um laudo genérico por produto não mede o relógio daquele frasco.
• Olhar o CBE e as formas ácidas na mesma leitura, e perguntar se o painel testa CBNA.
• Distinguir CBN declarado no rótulo (formulado de propósito) de CBN que apareceu sem anúncio.
• Orientar a guarda: frasco fechado, no escuro, longe do calor.
• Lembrar que o THC ativo também muda com o tempo, porque THCA vira THC.
• Ao falar de CBN e sono, dizer o estado da evidência como ele é: inicial, com ensaios de desenho limitado e sem medida objetiva de sono.

Conteúdo educativo para profissionais de saúde. Não substitui avaliação clínica.

O que este artigo responde

Quase todo texto sobre CBD traz um percentual de absorção oral, e quase sempre um percentual diferente do texto anterior. Este artigo mostra de onde saem esses números, qual deles foi de fato medido em gente, o que está confirmado sobre a passagem pelo fígado, o que se sabe sobre o veículo (óleo de coco, óleo de abacate, nanoemulsão) e o que ainda não foi testado. No fim, o que muda ao ler um rótulo, um estudo ou uma tabela de "curva de absorção".

O que uma biodisponibilidade absoluta exige, e por que o número oral não existe

Biodisponibilidade absoluta é a fração da dose que chega intacta à circulação sistêmica. Calcula-se comparando a exposição de uma via (a área sob a curva de concentração plasmática) com a exposição da via intravenosa. Sem o braço intravenoso não há medida, há estimativa.

A revisão sistemática de Millar e colegas (2018) reuniu os estudos de farmacocinética do CBD em humanos publicados até março de 2018: 792 registros, 24 incluídos, com vias intravenosa, oromucosa, oral, inalada e fumada ¹. O achado sobre biodisponibilidade cabe numa frase dos próprios autores: a via fumada deu 31%, "porém nenhum outro estudo tentou relatar a biodisponibilidade absoluta do CBD por outras vias em humanos, apesar de haver formulações intravenosas disponíveis" ^{1, p.1, p.11}.

Esse 31% (desvio padrão de 13) vem de um único estudo, Ohlsson e colegas (1986), com cinco voluntários ^{1, p.4, p.9}. O capítulo de farmacocinética de Brenneisen, no tratado organizado por Grotenhermen e Russo (2002), traz o mesmo 31 ± 13% para o CBD inalado ^{3, p.92}. É um número pequeno, antigo e, até onde a Biblioteca da OG alcança, o único medido.

Estado da evidência para a fração oral absorvida: pouco estudado. Não por falta de ensaios com CBD oral, que existem às dezenas, e sim porque nenhum deles incluiu o braço intravenoso que permitiria calcular a fração.

De onde vem o "cerca de 6%" (e o "13 a 19%")

O manual brasileiro de referência, Canabidiol na Medicina (Crippa, Souza, Guimarães e Zuardi, orgs., 2023), diz no capítulo de farmacologia que a biodisponibilidade oral do CBD fica "em torno de 6%" ^{2, p.48}. Millar e colegas, por sua vez, registram a faixa de 13 a 19% que aparece em revisões anteriores e observam que ela vem de "investigações prévias, incluindo estudos em animais", por meio de Mechoulam (2002) ^{1, p.2}.

Dois números, nenhum medido num ensaio humano com braço intravenoso. Os dois são citações encadeadas: uma revisão cita outra, que cita dado animal ou extrapolação. Isso não os torna absurdos; a ordem de grandeza, baixa, é coerente com a primeira passagem extensa descrita adiante. Torna imprópria, porém, a frase "a biodisponibilidade oral do CBD é de 6%" escrita como resultado de medida. A forma honesta é a que a OG adota: nenhum estudo mediu a biodisponibilidade oral absoluta do CBD em humanos; as estimativas citadas giram em torno de 6% ^{1, p.1; 2, p.48}.

Para o tetra-hidrocanabinol (THC) o quadro é parecido e mais antigo: a tabela do capítulo prático do mesmo tratado dá 10 a 20% por via oral em veículo lipofílico, e Brenneisen cerca de 10% para o dronabinol, com absorção "lenta, imprevisível e errática" ^{3, p.92-93, p.361}.

Primeira passagem: o que está confirmado em humanos

O que explica a fração baixa tem estado da evidência confirmado em humanos: o CBD tomado por via oral sofre extenso metabolismo de primeira passagem ^{1, p.2}. O capítulo de interações do manual brasileiro estima que até 75% da dose oral seja eliminada no fígado antes de alcançar a circulação (estimativa do capítulo, de fonte secundária) ^{2, p.177}. O capítulo de farmacologia registra que o metabólito 7-COOH-CBD circula em concentração cerca de 40 vezes maior que a do próprio CBD, com pico plasmático do CBD por volta de 120 minutos após a dose ^{2, p.48-49}.

Os tempos de pico compilados por Millar e colegas confirmam a lentidão: na maior parte dos estudos orais e oromucosos, entre 1 e 4 horas, sem relação com a dose ^{1, p.8, p.10}. Vale olhar o dado das gotas sublinguais: pico em 1,67 e 2,17 horas ^{1, p.3}. O manual brasileiro descreve a via oromucosa como forma de contornar a primeira passagem ^{2, p.49}; os tempos medidos, porém, ficam na faixa de horas, não de minutos.

Um mito ligado à via oral que convém fechar aqui: o CBD não se converte em THC no estômago nas condições clínicas, apesar de um estudo in vitro de 2016 ter sugerido isso ^{2, p.49}. Estado da evidência para essa conversão: testado e não confirmado.

Veículo: o que se sabe, e de onde esse saber vem

Nenhum livro ou artigo da Biblioteca da OG compara triglicerídeos de cadeia média (TCM, o óleo de coco fracionado) com triglicerídeos de cadeia longa (TCL, como o óleo de abacate ou o de oliva) como veículo de canabinoides ^{1; 2; 3}. Estado da evidência para a diferença entre TCM e TCL: pouco estudado.

O que existe é mais geral. Brenneisen já escrevia em 2002 que a absorção oral do THC melhora com um veículo lipofílico ^{3, p.92}. O manual brasileiro cita um estudo em que 150 mg de CBD em óleo de milho produziram pico plasmático cerca de 4 vezes maior que a mesma dose em pó (260 contra 65 nM) ^{2, p.48}. Millar e colegas reúnem formulações lipídicas (pró-nanolipoesferas, sistemas autoemulsionáveis) que aumentaram pico e exposição em humanos, sempre em comparação com o spray oromucoso de referência, nunca com um óleo comum ^{1, p.7-8}; em ratos, lipídios junto com o CBD quase triplicaram a disponibilidade sistêmica ^{1, p.10}. Estado da evidência para "lipídio aumenta a exposição ao CBD": confirmado em humanos, em estudos pequenos.

O salto de "lipídio ajuda" para "coco começa em tantos minutos, abacate em tantos outros, cada um com seu percentual de biodisponibilidade" não tem fonte científica localizada na Biblioteca. Toda tabela desse tipo descende da farmacologia geral de lipídios e da experiência de formulação, não de ensaio com canabinoides. Por isso a OG não publica número de absorção por produto.

O único dado humano específico de TCM na Biblioteca não é de absorção, e sim de tolerabilidade: numa série de casos de erupção cutânea por CBD confirmada por histopatologia, a reexposição apenas ao veículo (TCM) não provocou reação ^{2, p.153}.

Nanoemulsão: o que Millar não traz

Produtos hidrossolúveis em nanoemulsão aquosa são apresentados no mercado como de início mais rápido e, às vezes, como capazes de "evitar a primeira passagem hepática". Na revisão de Millar e colegas não há nenhum estudo humano comparando nanoemulsão aquosa com óleo ^{1, p.8}; o mais próximo são as formulações lipídicas citadas acima, comparadas com spray. E a mesma revisão registra a primeira passagem extensa sem trazer dado algum que mostre uma nanoemulsão escapando dela ^{1, p.2}. Estado da evidência: pouco estudado.

Aqui a OG tem interesse comercial declarado: a linha Hidrossolúvel é uma nanoemulsão em base aquosa. A OG não escreve "evita a primeira passagem" e não publica número de absorção para a linha; o início mais rápido que se espera de uma dispersão aquosa é uma hipótese de formulação, não um resultado medido em humanos.

Alimento, dose e por que um número único enganaria de qualquer modo

Mesmo que a fração oral tivesse sido medida, seria um número de jejum ou de alimentado. Com spray oromucoso de CBD e THC, tomar alimentado multiplicou a exposição total por cerca de 5 e o pico por 3, e atrasou o pico de 1,4 para 4 horas ^{1, p.8}; o manual brasileiro fala em 3 a 5 vezes com comida gordurosa ^{2, p.49}. O artigo 4 desta série trata disso em detalhe.

A exposição também não cresce em linha reta com a dose: entre 400 e 800 mg orais o pico quase não muda, o que os autores leem como saturação ^{1, p.8}. Via, alimento, formulação e dose mexem na exposição mais do que qualquer tabela de veículo consegue prever. Os próprios autores da revisão fecham o texto apontando "a escassez de dados e alguma discrepância na farmacocinética do canabidiol, apesar de seu uso disseminado em humanos" ^{1, p.1}.

O que isso muda na prescrição

Ler "biodisponibilidade oral de X%" em rótulo, catálogo ou artigo como citação, não como medida, e perguntar ao fornecedor de onde vem o número. Esperar pico em horas, não em minutos, tanto para óleo oral quanto para gotas sublinguais, e alinhar com o paciente a expectativa de tempo de resposta a cada dose. Ao ler um estudo, anotar via e formulação antes do resultado: boa parte dos dados humanos de CBD vem de spray oromucoso com THC em voluntários saudáveis, não de óleo de CBD em pacientes ^{1, p.2}. Como a comida muda muito a exposição, orientar o paciente a tomar sempre da mesma forma em relação à refeição; os autores da revisão sugerem a tomada com alimento ^{1, p.10}, e a constância é o que o prescritor consegue exigir. Tratar a escolha entre TCM e TCL como questão de tolerabilidade, preferência e formulação, não de percentual de absorção, porque esse percentual não existe na literatura. Em produtos hidrossolúveis, não aceitar "evita a primeira passagem" como fato. E, ao escrever, preferir "estimativas citadas giram em torno de 6%" a qualquer número redondo apresentado como medida.

Conteúdo educativo para profissionais de saúde. Não substitui avaliação clínica.

O que este artigo responde

Quanto a comida muda a absorção do CBD, de onde vem esse número e o que ele não cobre. Quanto o pico de concentração se desloca (de cerca de 1,4 hora para 4 horas) quando há alimento no estômago. Se o CBD vira tetra-hidrocanabinol (THC) em meio ácido, como se chegou a temer. E a consequência que raramente aparece nos textos de orientação: a regra "com" ou "sem" alimento importa menos do que a constância da rotina de cada paciente.

Um estudo, três números

A revisão sistemática de Millar e colegas (2018) reuniu o que havia de farmacocinética do CBD em humanos até março daquele ano: 792 registros, 24 estudos incluídos, sem metanálise, porque os dados eram esparsos e heterogêneos demais ¹. Dentro dela, um único estudo comparou diretamente o estado alimentado com o jejum. Stott e colegas (2013) deram a 12 homens uma dose única de 10 mg de CBD em spray oromucoso, com THC na mesma formulação, uma vez em jejum e outra depois de comer ².

Dali saíram os três números que sustentam quase tudo o que se diz sobre o assunto. Alimentado, a área sob a curva (a exposição total ao longo do tempo) foi cerca de cinco vezes maior: 23,1 contra 4,5 h × ng/mL. O pico de concentração (Cmax) foi cerca de três vezes maior: 3,7 contra 1,2 ng/mL. E o tempo até o pico (Tmax) passou de 1,4 hora para 4,0 horas ². A depuração aparente caiu na mesma ordem de grandeza ³.

Um segundo estudo aponta na mesma direção, com sinal bem menor: cápsula oral de 5,4 mg e café da manhã uma hora depois, Cmax "ligeiramente" maior, de 0,93 para 1,13 ng/mL (Nadulski e colegas, 2005) ². A conclusão dos autores da revisão é cautelosa na forma e clara no sentido: "pode ser aconselhável administrar o CBD por via oral em estado alimentado para permitir a absorção ideal" ⁴.

Estado da evidência: confirmado em humanos, com base estreita. A direção do efeito (mais exposição com alimento) não está em disputa; o tamanho do efeito vem de um estudo de dose única com 12 homens.

O que a fonte brasileira acrescenta

O manual organizado por Crippa, Souza, Guimarães e Zuardi (2023), a referência que neurologistas e psiquiatras brasileiros reconhecem, trata do mesmo ponto no capítulo de farmacologia do CBD. A frase é direta: "A administração concomitante com alimentos, particularmente comida gordurosa, aumenta significativamente (cerca de 3 a 5 vezes) essa biodisponibilidade" ⁵. A faixa é um pouco mais larga que a de Millar, mas contém o mesmo número, e o livro acrescenta o mecanismo proposto: o CBD é muito lipossolúvel e se dissolve na gordura do alimento, o que facilitaria a absorção ⁵.

O mesmo capítulo mostra que o veículo faz parte da mesma história. Dissolvido em óleo de milho, em vez de administrado como pó purificado, o CBD atingiu Cmax cerca de quatro vezes maior (260 contra 65 nM) ⁶. Gordura na refeição e gordura no frasco atuam sobre a mesma limitação: uma molécula que se dissolve mal em água e precisa de lipídio para ser absorvida.

O contexto é a via oral: o livro cita biodisponibilidade "em torno de 6%", variável, com pico em cerca de 120 minutos ⁶, e registra que até 75% da dose oral é eliminada no fígado antes de chegar à circulação ⁷. Multiplicar por três ou cinco uma fração dessa ordem ainda deixa a maior parte da dose fora do sangue; o que muda é quanto da pequena fração absorvida chega, e quando.

Estado da evidência: confirmado em humanos para o efeito do alimento e do veículo lipídico. O "cerca de 6%" é citação, não medida: ver a seção seguinte.

O que esses números não cobrem

Quem vai usar o "cinco vezes" precisa saber de onde ele não veio.

Não veio de óleo oral. O dado de Stott é de spray oromucoso com THC, dose única, em homens saudáveis ². A revisão inteira tem esse perfil: 21 estudos de spray oromucoso contra 13 de cápsula oral, e só oito ou nove publicações com CBD sozinho ⁸. O efeito do alimento sobre um óleo de CBD tomado por via oral, no formato que o paciente brasileiro recebe, foi extrapolado, não medido.

Não veio de dose clínica. Os 10 mg do estudo ficam longe do que se usa na prática, e a própria revisão registra que, entre 400 e 800 mg orais, o Cmax quase não muda, "sugerindo um efeito de saturação" ⁹. Se o multiplicador do alimento se mantém nessa faixa é pergunta sem resposta na Biblioteca OG: nenhum estudo da revisão cruzou alimento com dose alta.

Não há comparação entre os óleos que o mercado usa. A Biblioteca OG não tem estudo humano que compare triglicerídeos de cadeia média com os de cadeia longa, óleo de coco com óleo de abacate ou de oliva, nem nanoemulsão aquosa com óleo ¹⁰. As formulações lipídicas que Millar relata (pró-nanolipoesferas, formulações autoemulsionáveis) aumentaram a exposição em comparação com spray oromucoso, não com óleo ⁹. Em ratos, lipídio junto com o CBD oral quase triplicou a disponibilidade sistêmica ⁴; é dado animal e fica como tal.

E a biodisponibilidade oral absoluta nunca foi medida em humanos. O único número humano medido é 31% por fumo, em cinco voluntários, em 1986; nenhum estudo fez a medida por via oral, "apesar de haver formulações intravenosas disponíveis" ¹¹. O "cerca de 6%" do manual brasileiro é citação da literatura, não medida própria; o "13 a 19%" que circula vem, segundo Millar, de investigações anteriores que incluem estudos em animais ⁸.

Há ainda uma inconsistência interna na revisão: a discussão diz que, alimentado, o pico "é maior e alcançado mais cedo" ⁴, enquanto o único dado alimentado contra jejum mostra o pico atrasado ². Os autores não comentam a discrepância. O dado prevalece sobre a frase.

Estado da evidência: pouco estudado em tudo o que é veículo contra veículo e alimento em dose clínica.

O CBD não vira THC no estômago

Em meio muito ácido, in vitro, o CBD pode se converter em delta-9-THC e delta-8-THC. Um estudo de 2016 levantou a possibilidade de que isso acontecesse no estômago, e a hipótese ganhou circulação. Desde então, segundo o manual brasileiro, "diversos estudos in vivo têm indicado que isso não acontece nas condições de seu uso clínico" ⁵.

O ponto importa aqui por um motivo prático: tomar o CBD com alimento prolonga o contato com o conteúdo gástrico e não carrega esse risco. O mesmo capítulo traz a hipótese e a resposta.

Estado da evidência: testado e não confirmado. A conversão foi proposta a partir de dado in vitro, foi testada in vivo e não se confirmou nas condições clínicas.

A mesma dose, duas exposições

Um paciente que toma o óleo em jejum numa manhã e depois do almoço no dia seguinte recebeu a mesma dose em miligramas e exposições que podem diferir várias vezes, com o pico chegando em horas diferentes. Nenhuma das duas está "errada". O problema é a alternância.

É aqui que a OG faz uma leitura própria, e convém marcar a fronteira. Os autores da revisão dizem apenas que pode ser aconselhável tomar em estado alimentado ⁴; o manual brasileiro descreve o efeito e não prescreve rotina ⁵. A conclusão de que a constância da rotina importa mais do que a escolha entre "com" e "sem" é inferência da OG a partir desses dados, não frase de nenhuma das duas fontes. Ela se sustenta na lógica da titulação: cada ajuste de dose pressupõe que o que mudou foi a dose, não a refeição.

Pela mesma razão, a OG não publica número de absorção por produto. A variação introduzida pelo alimento, somada à variação individual de metabolismo, torna qualquer "biodisponibilidade de X%" num catálogo uma precisão que a evidência não dá. Os dados autorizam dizer a direção e a ordem de grandeza; o resto é o paciente e sua rotina.

Fica em aberto se um extrato com outros canabinoides e terpenos se comporta, diante do alimento, como o CBD dos estudos, quase sempre isolado ou acompanhado só de THC. É pergunta sem fonte hoje, e um texto honesto a deixa como pergunta.

O que isso muda na prescrição

Perguntar, na primeira consulta e nas de ajuste, como e quando o paciente toma o óleo: antes ou depois de comer, com que tipo de refeição, se o horário varia entre os dias.

Escrever a rotina na orientação, não só a dose: um horário, uma relação fixa com a refeição e a instrução de não alternar sem avisar.

Ao avaliar uma resposta inesperada, para mais ou para menos, incluir a refeição entre as variáveis antes de atribuir o resultado à dose ou ao produto.

Ao trocar de produto ou de veículo, lembrar que não existe estudo humano comparando os óleos entre si; a única âncora que o prescritor controla é a constância da rotina.

Em pacientes que usam fármacos com interação documentada com o CBD, tratar o alimento como mais um fator que desloca a exposição, com a cautela que a revisão já pede para as vias CYP3A4 e CYP2C19 ¹².

Diante de um paciente que leu que "o CBD vira THC no estômago", responder com a fonte: hipótese de 2016, testada in vivo, não confirmada ⁵.

Conteúdo educativo para profissionais de saúde. Não substitui avaliação clínica.

O que este artigo responde

O estudo de Pamplona, da Silva e Coan (2018) é o dado que o mercado brasileiro usa quando quer provar que extrato funciona melhor que isolado. A citação costuma parar em "71% contra 46%". Este artigo mostra o estudo inteiro: o desenho, os dois desfechos que contam histórias diferentes, o corrigendum de 2019, os vínculos dos autores e o que ele não pode dizer sobre terpenos. No fim, o que a OG escolhe trabalhar e por quê, sem esconder o resultado nulo.

O estudo: o que foi feito e com quem

Pamplona e colegas (2018) reuniram 11 estudos observacionais, com 670 pacientes com epilepsia refratária, a maioria entre 1 e 18 anos, que já tinham tentado de 4 a 12 medicamentos por três anos. Todos são observacionais, sem cegamento ¹.

Os grupos não foram montados do mesmo jeito. Os cinco estudos com CBD purificado (223 pacientes) eram todos prospectivos, com dados de prontuário. Os seis estudos com extratos ricos em CBD eram todos retrospectivos, e três deles vieram de questionários on-line respondidos por pais e cuidadores (179 pacientes). Os autores registram a assimetria e consideram que não compromete a interpretação ¹. Os extratos, nas palavras do artigo, tinham composição não padronizada: não se sabe o que havia em cada um, inclusive quanto tetraidrocanabinol (THC) ¹.

Dois dos três autores trabalhavam em empresas de produtos de cannabis (Entourage Phytolab e Bedrocan Brasil) e a terceira recebeu pagamento por consultoria da primeira, segundo a declaração de conflitos do próprio artigo ¹. Isso não invalida o dado. Obriga a ler o dado inteiro.

Os números, depois do corrigendum

Em janeiro de 2019 a revista publicou um corrigendum por dois erros de cálculo, na tabela de desfechos e na de eventos adversos; a correção mudou, entre outros números, o denominador da melhora relatada com CBD purificado ². Os números abaixo são os corrigidos.

Fonte: Pamplona et al. 2018, p.1, p.3 e p.6, versão atualizada após o corrigendum ¹².

Antes da correção, a melhora relatada com CBD purificado era 36%, e as doses médias, 6,1 e 27,1 mg/kg/dia. Esses números ainda circulam: Russo (2019) usou todos eles num artigo de perspectiva publicado um dia antes do corrigendum, e leu neles uma "maior eficácia" que o próprio Pamplona não sustenta ³. Quem cita "71% contra 36%" está citando uma versão que a revista corrigiu.

Um detalhe: a dose média de 6,0 mg/kg/dia dos extratos vem de no máximo quatro dos seis estudos, porque dois não informaram dose, e nenhum teste estatístico para a diferença de doses foi localizado no artigo ¹.

Dois desfechos, duas histórias

"Melhora relatada" é qualquer melhora relatada: desfecho subjetivo, que em metade dos estudos de extrato dependeu da lembrança e da expectativa de pais respondendo a um questionário. "Redução de crises acima de 50%" é o critério clássico de resposta em epilepsia, contado em número de crises. No primeiro, o extrato ganha por 25 pontos percentuais. No segundo, 37% contra 42%, com p = 0,52: nenhuma diferença ¹.

Os autores concluem com esse cuidado: os extratos ricos em CBD parecem "mais potentes" e com melhor perfil de segurança, "mas não mais eficazes" que o CBD purificado ¹. E reconhecem o limite do desenho: sem cegamento, "é impossível quantificar" quanto da resposta se deve ao efeito placebo, que nos bons estudos de epilepsia, segundo eles, fica entre 15% e 25% ¹. Nos dois ensaios controlados que eles citam, o número muda com a síndrome: em Dravet, a mediana de crises no grupo placebo caiu 13,3% ¹⁰; em Lennox-Gastaut, 17,2% ¹¹. O "até 40%" que os autores também mencionam vem de um comunicado de imprensa de empresa sobre outro composto, não de artigo revisado por pares ¹. Sem padronização dos extratos, dizem eles, não dá para saber que característica do produto explicaria a vantagem de dose ¹.

A leitura brasileira de referência concorda: o capítulo 29 de Crippa e colegas (2023), do grupo de Ribeirão Preto, registra que a metanálise não demonstrou eficácia no desfecho principal, a redução de 50% das crises, apesar de mais desfechos positivos e menos eventos adversos com extrato ⁴.

Estado da evidência. Maior eficácia do extrato sobre o isolado: testado e não confirmado. Dose menor e menos eventos adversos relatados com extrato: observado em dados observacionais, com grupos de desenho diferente; em ensaio controlado, pouco estudado.

O que o estudo não pode dizer sobre terpenos

Pamplona é citado como prova do efeito entourage. Não é isso que o estudo testou. Ele comparou produtos de composição desconhecida com uma molécula purificada; a explicação sobre qual componente faria a diferença é hipótese dos autores, apoiada em estudos pré-clínicos e em Russo (2011) ¹, que por sua vez tratou a sinergia entre fitocanabinoides e terpenoides como hipótese ("if proven"), com evidência sobretudo animal, in vitro ou de óleos essenciais de outras plantas, e assinou o artigo como consultor sênior da GW Pharmaceuticals ⁵.

O mecanismo mais repetido, terpeno agindo nos receptores canabinoides, foi testado depois e não se confirmou. Santiago e colegas (2019) testaram seis terpenos comuns (alfa-pineno, beta-pineno, beta-cariofileno, linalol, limoneno e beta-mirceno), sozinhos e em mistura, em células com receptores CB1 e CB2 humanos: nenhum ativou os receptores nem alterou o efeito do THC ⁶. Finlay e colegas (2020), em outro laboratório, com cinco terpenos e ensaios de ligação e de AMP cíclico, chegaram ao mesmo lugar, com uma única exceção: uma ligação fraca do beta-cariofileno ao CB2, sem efeito funcional ⁷. Os dois grupos são explícitos: isso descarta um mecanismo, a ação direta no receptor, não o fenômeno; outros caminhos (metabolismo dos endocanabinoides, outros alvos, efeito sensorial) seguem abertos, e eles mesmos citam resultados negativos em animal e em humano ⁶⁷.

Uma revisão de 2019 resume o campo: o único efeito inquestionável dos terpenos da cannabis em humanos é o aroma, e, com a possível exceção do beta-cariofileno, nenhum mecanismo de sinergia com canabinoides foi demonstrado ⁸. O capítulo 29 de Crippa e colegas (2023) fecha com o mesmo recado, dirigido a indústria, mídia e prescritores: não propagar um "salto" de conceitos "ainda teóricos e hipotéticos" para o status de argumento cientificamente demonstrado ⁴.

Há evidência controlada de combinação, mas de canabinoides, não de terpenos. Em dor oncológica, um ensaio controlado por placebo encontrou que o THC sozinho não superou o placebo e que a combinação de THC com CBD superou (Johnson et al. 2010, citado por Wright e Guy, autores da GW, em Pertwee 2014) ⁹. É um dado sobre o CBD somado ao THC. Não diz nada sobre terpenos.

Estado da evidência. Ação direta dos terpenos comuns em CB1 e CB2: testado e não confirmado. Outros mecanismos de sinergia: pouco estudado. THC com CBD superando THC sozinho em dor oncológica: confirmado em humanos, em um ensaio, lido aqui em fonte secundária.

Onde a OG se coloca

O isolado é um caminho válido. Há evidência controlada para uma molécula isolada: no ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de Devinsky e colegas (2017), com 120 crianças e jovens com síndrome de Dravet, uma solução oral de CBD somada aos anticonvulsivantes reduziu as crises convulsivas mais que o placebo ¹⁰. Confirmado em humanos, para uma molécula, numa condição específica. Um texto honesto sobre extrato começa reconhecendo isso.

A OG trabalha com extrato de planta inteira e diz isso. A razão não é "mais eficaz", porque o dado que existe não sustenta a frase. A razão é outra: o isolado compra consistência ao preço da nuance; o extrato preserva a matriz fitoquímica da planta, e o difícil é preservá-la com consistência, lote a lote, de forma rastreável. É esse o problema que a OG escolheu resolver, e ele se verifica no certificado de análise, não na promessa.

O que Pamplona autoriza a OG a dizer é o que o estudo mostrou: em dados observacionais, extratos ricos em CBD foram usados em doses menores e com menos eventos adversos relatados, e não foram mais eficazes no critério objetivo. Nem mais, nem menos.

O que isso muda na prescrição

• Ao encontrar "71% contra 46%", perguntar pelo outro desfecho, o da redução de 50% das crises, e pelo corrigendum. Se o texto cita 36%, está desatualizado.
• Separar três perguntas que o mercado junta: é mais eficaz? exige menos dose? tem menos eventos adversos relatados? Pamplona responde "não", "em dados observacionais, sim" e "em dados observacionais, sim".
• Tratar "efeito entourage" como hipótese, não como explicação de resultado clínico: o mecanismo no receptor não se confirmou em dois laboratórios, e o resto está em aberto. Combinação de canabinoides (THC com CBD) e combinação com terpenos são afirmações com evidência diferente; escrever como coisas distintas.
• Quando o paciente chega com um extrato, o que importa é saber o que há nele: o laudo do lote, com canabinoides e terpenos nomeados, é o que permite comparar extratos entre si, ou com um isolado.
• Registrar no prontuário o produto e o lote. Com extrato de composição não padronizada, a troca de lote é uma variável clínica.

Conteúdo educativo para profissionais de saúde. Não substitui avaliação clínica.

O que este artigo responde

Boa parte do material em português trata o CBD como mais um ligante de CB1 e CB2, às vezes como "antagonista de CB1", às vezes com a mesma lógica de dose do THC. As fontes de referência dizem outra coisa, e a diferença muda o que o prescritor espera do CBD, como lê a resposta do paciente e como escreve o mecanismo num parecer. Este artigo reúne, com página, o que Di Marzo, Pacher, Mechoulam e o manual de Ribeirão Preto afirmam sobre a afinidade do CBD, o que ele faz de fato e a forma da sua curva de dose.

Dois canabinoides se ligam com força a CB1; o CBD não é um deles

Di Marzo e Piscitelli sugerem chamar CB1 e CB2 de "receptores de THC/THCV": dos mais de 80 canabinoides então conhecidos na planta, só o tetra-hidrocanabinol (THC) e seu análogo propílico, a tetra-hidrocanabivarina (THCV), se ligam a eles com alta afinidade, o THC como agonista e o THCV como antagonista ¹. O CBD tem afinidade "extremamente baixa" por CB1 e CB2 ¹; para Pacher, Bátkai e Kunos, afinidade "desprezível" por ambos ². Mechoulam e Parker chegam a escrever que o CBD "não se liga nem a CB1 nem a CB2" ³; medido em ensaio de ligação, ele se liga, mas fraco: a 10 µM deslocou parcialmente o ligante de referência em CB1 e em CB2, sem ativar a sinalização de CB1 ¹⁰. Di Marzo, em 2018, fecha pelo outro lado: até hoje nenhum receptor específico para o CBD foi identificado ⁴.

Nenhum outro constituinte da planta mostra o nível de interação do THC, o que por si indica outros alvos nas ações do CBD e do THCV ⁶. Exceções parciais entre os menores: o canabigerol (CBG) aparece como agonista fraco de CB2 numa revisão ⁴, e outras fontes descrevem de outro jeito a sua ação em CB1 e CB2; o THCV bloqueia CB1 e ativa CB2 ⁴, com farmacologia ainda controversa entre as fontes ¹.

Estado da evidência: confirmado em ensaios de ligação ao receptor, em quatro fontes de referência.

O que o CBD faz, então: um caminho com dado em humanos e vários ainda in vitro

Se o CBD não ativa CB1 nem CB2, de onde vem a sua ação sobre o sistema endocanabinoide? A formulação mais defensável é de Di Marzo e Piscitelli: o CBD é inibidor moderado da hidrólise da anandamida pela FAAH, a enzima que degrada esse endocanabinoide, efeito já relatado in vivo em camundongos e, segundo os autores, num estudo em pessoas com esquizofrenia ¹. O CBD não aciona o receptor; muda a disponibilidade de um ligante que o corpo mesmo produz. Daí a formulação "conversa com o sistema endocanabinoide", e não "ativa os receptores".

Os outros alvos formam uma lista longa. O manual de Ribeirão Preto conta mais de 65 alvos para o CBD e nomeia FAAH, TRPV1, 5-HT1A, PPAR-gama, GABA-A, GPR55 e receptores de adenosina ⁷. Di Marzo e Piscitelli confirmam por eletrofisiologia a ativação de TRPV1, TRPV2 e TRPA1 pelo CBD, mas avisam que a maior parte dessas interações foi vista in vitro, muitas vezes em concentrações micromolares médias a altas, e que a relevância delas no organismo "ainda não foi plenamente esclarecida" ¹. O livro do endocanabinoidoma acrescenta que a farmacologia de GPR55 é "enigmática" (antagonismo do CBD visto num estudo e não em outro) e que os PPARs só parecem ser ativados in vivo com níveis de ligante amplificados farmacologicamente ⁶.

Estado da evidência: a inibição da FAAH é o único caminho indireto com relato em humanos, num único estudo citado pela revisão ¹. O antagonismo de GPR55 foi visto num estudo e não se reproduziu em outro ⁶. Os demais alvos estão testados in vitro e são pouco estudados no organismo humano.

"Antagonista de CB1": de onde veio a frase e por que abandoná-la

A expressão circula em português por um motivo rastreável. O livro de divulgação de Malcher-Lopes e Ribeiro, de 2007, chama o CBD de "antagonista" de CB1 numa página, mas em três outras diz que o CBD não se liga a CB1 e propõe ação pelo bloqueio da recaptação de anandamida e pelo receptor de vanilóides ⁸. Uma tabela de referência traz a formulação completa: ali o CBD é "antagonista indireto" de CB1 e CB2 ⁶. Sem o adjetivo, vira erro de mecanismo.

Dois fatos dão a medida do erro. Existe um antagonista verdadeiro de CB1, o rimonabanto, agonista inverso retirado do mercado europeu em 2008 por depressão e ideação suicida ⁴³. Bloquear CB1 de verdade tem custo clínico, e esse custo não é o perfil do CBD. E o CBD reduz alguns efeitos psicotrópicos do THC, mas Di Marzo é explícito: não por antagonismo direto de CB1, e sim por outros alvos, como o receptor A2a de adenosina e o 5-HT1A ⁴. Dois dados impedem a frase oposta, "o CBD não interage com CB1": em laboratório, o CBD reduz o efeito de agonistas de CB1 em concentrações nanomolares, bem abaixo da sua afinidade pelo sítio onde o THC se liga ¹¹, e um estudo em células o descreve como modulador alostérico negativo de CB1 ⁴. A formulação que as fontes sustentam juntas: afinidade baixa pelo sítio do THC, modulação indireta descrita em laboratório, relevância clínica ainda desconhecida.

Pacher, em 2006, já atribuía as propriedades do CBD a mecanismos "não mediados pelos receptores canabinoides clássicos", citando Carlini, Zuardi e Guimarães ².

Estado da evidência: "o CBD não é antagonista de CB1" está confirmado nas fontes lidas; modulação alostérica negativa pouco estudada (um só estudo).

O bifásico é do THC; a curva do CBD tem outra lógica

O princípio bifásico (dose baixa com efeito oposto ao da dose alta) é real, mas tem dono. Mechoulam e Parker falam da "bem conhecida atividade bifásica" do THC e dizem que muitas ações dos agonistas de CB1, inclusive os endocanabinoides, são bifásicas conforme a dose; em humanos, o THC pode causar euforia e relaxamento ou disforia e ansiedade, a depender principalmente da dose e em parte da pessoa ³. Pacher descreve os efeitos da cannabis e do THC como "bifásicos e bidirecionais", com mecanismos ainda por confirmar ². Os dados são de THC e de agonistas sintéticos; nenhuma dessas fontes autoriza estender a curva ao CBD ou a produtos de espectro completo.

Para o CBD existe uma curva própria, de estudos brasileiros. O manual de Ribeirão Preto relata uma relação em U invertido: num teste real de falar em público, só a dose intermediária teve efeito, não a menor nem a maior; num teste simulado, de novo a intermediária funcionou e as doses abaixo e acima dela não ⁷. A lógica é outra porque o mecanismo é outro: não há agonista de CB1 em jogo. Os autores levantam a hipótese de que a perda do efeito em dose alta dependa de TRPV1 ⁷; segue hipótese.

Estado da evidência: bifásico do THC descrito em humanos, mecanismo não confirmado ²³. U invertido do CBD observado em humanos em dois estudos de um mesmo grupo ⁷; mecanismo da perda de efeito em dose alta pouco estudado.

O que o endocanabinoidoma acrescenta, e o que não prova

A trava do CBD é um dos motivos pelos quais o modelo de chave e fechadura descreve mal o sistema. Di Marzo propôs o endocanabinoidoma: os endocanabinoides, centenas de mediadores quimicamente aparentados, seus vários receptores e enzimas ¹⁴. Mexer num membro desse conjunto "pode ricochetear" sobre CB1 e CB2 ao alterar anandamida e 2-AG ¹; é nesse quadro que a ação do CBD sobre a FAAH faz sentido.

O que esse quadro não é: prova clínica. Os próprios autores dizem que a maior parte das interações foi vista in vitro ¹, que o sucesso clínico "tem sido limitado" e que a pesquisa no sistema ampliado "está na infância" ⁵. Di Marzo defende que fármacos botânicos multialvo tenham vantagem, e escreve que isso ainda precisa ser demonstrado em humanos ⁴; ele declara consultoria e financiamento da GW Pharmaceuticals ⁴. Na revisão sistemática de Whiting e colegas (2015), não houve diferença clara de efeito por tipo de canabinoide; pelo rótulo dos autores, só 2 dos 79 ensaios avaliaram a planta, embora outros tenham usado cigarros de cannabis classificados como "THC fumado" ⁹.

Aqui a OG declara o seu lado. O isolado é um caminho válido, com evidência controlada numa condição específica. A OG trabalha com extratos de matriz preservada por um argumento fisiológico: o sistema é interligado e multialvo, e uma molécula isolada é uma resposta estreita a um sistema largo. É um argumento lógico, não um resultado clínico demonstrado; o endocanabinoidoma dá a razão mecanística, não o ensaio que compare.

Estado da evidência: quadro mecanístico com base sobretudo in vitro; superioridade clínica de preparações multialvo pouco estudada; onde se comparou, sem diferença clara ⁴⁹.

O que isso muda na prescrição

Ao escrever o mecanismo do CBD em parecer ou orientação ao paciente, trocar "antagonista de CB1" e "ativa o sistema endocanabinoide" por "afinidade muito baixa por CB1 e CB2; ação indireta (inibição da FAAH) e multialvo".

Não raciocinar a dose de CBD pela curva do THC. O U invertido dos estudos brasileiros significa que, para o CBD, mais não é necessariamente mais; a leitura da resposta pede atenção à possibilidade de perda de efeito ao subir.

Não contar com o CBD como "antídoto" de receptor para o THC: a atenuação que existe passa por outros alvos, não por competição em CB1.

Num laudo, lembrar que o THCV é o outro ligante de alta afinidade (antagonista de CB1), com farmacologia ainda em disputa.

Diante de material que apresenta TRPV1, GPR55 ou PPAR-gama como "o mecanismo" do CBD, perguntar se o dado é in vitro, em que concentração e se há relato em humanos; na Biblioteca lida, só a FAAH tem.

Tratar o endocanabinoidoma como mapa, não como evidência: explica por que o CBD age sem ocupar CB1; não prova resultado clínico de preparação nenhuma.

Conteúdo educativo para profissionais de saúde. Não substitui avaliação clínica.